Nieuwe behandeling bij osteosarcomen: Een vaccin voor de behandeling van kanker

Osteosarcomen zijn primaire maligne bottumoren welke osteoïd produceren. Het is de meest voorkomende bottumor bij de hond. In 80% van de gevallen is de predilectieplaats het appendiculaire skelet waarbij de voorpoten vaker zijn aangedaan. Het gaat meestal om de distale radius. Hierna volgt de proximale humerus, distale en proximale femur en de distale tibia. De tumor is invasief en zal leiden tot botnieuwvormingen en osteolytische laesies, welke waarneembaar zijn op röntgenopnamen. Osteosarcomen hebben een zeer hoge kans op metastasering en een zeer korte levensverwachting. De gemiddelde levensverwachting bij de hond, zonder aanvullende behandelingen, is rond de 70 dagen.

Er zijn veel gelijkenissen qua groei en gedrag van dit type tumor bij honden en mensen. Dit maakt het opzetten van een onderzoek naar een nieuwe behandeling van dit type tumor zeer relevant voor zowel de mens als de hond. De therapie bij mens en hond bestaat uit het chirurgisch verwijderen van de tumor en het behandelen van de metastasen middels adjuvant chemotherapeutische behandeling. Hierbij is bekend dat deze multimodale therapie de levensverwachting verlengd en dat 50% van de honden na een jaar nog in leven is. Ondanks veel onderzoek naar aanvullende therapie bij osteosarcomen in de afgelopen decennia is er nauwelijks vooruitgang geboekt in het verlengen van de levensverwachting.

Gradering

Er zijn diverse subtypes van OSA, waarbij het indelen zou kunnen leiden tot biologisch verschillend gedrag. Dit is in de veterinaire literatuur zeer controversieel. De meest voorkomende vorm van osteosarcomen bij zowel de hond als de mens is de osteoblastische vorm. Naast indeling op weefseltype, kan je ook kijken naar de gradatie van maligniteit. Indeling vindt plaats op pleiomorfie, mitosen index, tumor matrix en mate van necrose. Het merendeel van de OSA zijn zowel bij hond als de mens “high grade maligne” tumoren.

Behandeling

De behandeling bestaat uit het verwijderen van de tumor al dan niet aangevuld met neo adjuvant of adjuvant chemotherapie en bestralen. De chirurgie bestaat of uit een pootsparende ingreep dan wel een pootamputatie. Tot op heden zien we geen verschil in lange termijn effect van deze verschillende chirurgische behandelingen. Bij de mens is dit echter wel het geval. Dit is mogelijk het gevolg van het feit dat alleen mensen met een laag maligne OSA een beensparende ingreep ondergaan.

Het inzetten van chemotherapie levert zowel bij de mens als bij de hond een langere ziektevrije interval op en ook de overlevingstijd neemt toe. Er wordt gebruik gemaakt van diverse protocollen, met doxorubicine, en sic- of carboplatinum. Het lijkt er op dat monotherapie met carboplatinum het meest goed verdragen wordt door de patiënt en minder toxische bijwerkingen heeft dan bij combinatietherapie. Er is tot op heden geen verschil qua levensverwachting aangetroffen tussen deze monotherapie en de combinatie therapieën. Opvallend is dat hoe hard er ook gewerkt is aan aanpassingen van het therapie pad de gemiddelde levensverwachting niet is toegenomen.

Er wordt nog steeds onderzoek gedaan naar nieuwe innovatieve technieken die de levensverwachting verlengen. Wat opvallend is, is dat infectie, die vaak optreed bij poot sparende chirurgie, een positieve invloed lijkt te hebben op de lange termijn prognose van de tumor. Dit wordt geweten aan de secundaire up-regulatie van de anti tumor immunologie. Deze bevinding samen met onvoldoende resultaat van de conventionele chemotherapie maakt dat de wetenschap zijn pijlen nu richt op immunotherapie, in het figuur hieronder is te zien welke opties er zijn om het immuunsysteem in te zetten bij de bestrijding van het osteosarcoom en zijn metastasen. Monoklonale antilichamen kunnen gebruikt worden om direct, dan wel indirect, de tumorcel aan te vallen wat leidt tot destructie van de cellen. Omdat dat dit een ongebruikelijk proces is, wordt er vaak een conjugatie gemaakt van monoklonale antilichamen met enzymen of cytotoxische medicijnen.

The immunotherapy of canine osteosarcoma: A historical and systematic review – Wycislo et al. 2015

Mogelijkheden van immunotherapie

Ook T-cellen kunnen worden ingezet. Hierbij zijn twee mogelijkheden. Ze zijn genetisch gemanipuleerd waardoor ze tumorspecifieke eiwitten herkennen. Of T-cellen met anti tumor eigenschappen zijn geïsoleerd en buiten het lichaam verder opgekweekt om vervolgens opnieuw in de tumor in te spuiten dan wel in het lichaam worden gebracht. Een tumor vaccinatie kan op diverse manieren werken. Hierbij worden er soms antigeen presenterende cellen gekweekt die indirect dan wel direct een cytotoxische reactie op gang brengen met tumor celdood tot gevolg. Een andere manier van tumor vaccinatie is door een virus of bacterieel vaccin in te zetten dat een tumor specifiek eiwit bij zich draagt die immuunreactie tegen dat virus of bacterie heeft dan indirect een immuunrespons tegen de tumor tot gevolg.

Vaak worden deze therapieën gecombineerd met cytokines ( zoals IL-2 en interferon). Deze worden dan vaak lokaal in de tumor aangebracht om de op gang gekomen immuunreactie verder aan te jagen en het effect te versterken. Een andere manier om ons immuunsysteem op scherp te zetten in het inzetten van BCG (vaccin tegen tuberculose) of muramyl peptides. Deze geven een non specifieke boost aan het immuunsysteem en versterken de auto immuniteit tegen de tumor. Een activatie van het aangeboren immuunsysteem (dendritische cellen, monocraten mastellen etc) kan ex vivo plaats vinden door ze te behandelen met cytotoxines en dan in de patiënt terug te plaatsen maar ook door in vivo behandeling met toll like receptor ligands of gerichte antigeen beladen antilichamen of secundair aan celdood door bestraling of chemotherapie.

Aangezien uit al het onderzoek naar voren komt dat de overlevingskansen groter zijn als het immuunsysteem gestimuleerd of aangevuld wordt, bestaat de behandeling tegenwoordig niet alleen uit operatie en chemotherapie, maar ook uit immunotherapie. De ingezette en onderzochte therapieën zijn echter wel heel duur of hebben ook bijwerkingen, waardoor is besloten om verder onderzoek te starten.

Op dit moment loopt er een onderzoek waarbij de ingezette therapie niet duur hoeft te zijn en de bijwerkingen tot op heden zeer beperkt zijn. Honden worden bij dit onderzoek gevaccineerd tegen een tumorbloedvat-specifiek eiwit in combinatie met een immuunadjuvant, welke de immuunrespons verhoogt.

Werking van het tumorvaccin

Met een subcutaan vaccin wordt het immuunsysteem gestimuleerd om een immuunreactie op te roepen tegen lichaamsvreemde moleculen, zoals die van virussen en bacteriën, maar het is ook mogelijk een immuunreactie op te wekken tegen bepaalde eiwitten in tumoren. In dit geval een tumorbloedvat-specifiek eiwit. Het eiwit waartegen wij vaccineren is CP1, een eiwit wat we wél aantreffen in bloedvatwand van tumoren maar niet in bloedvaten van gezond weefsel. Dit maakt dan ook mogelijk om dit eiwit aan te wijzen als target. Het vaccin wekt een afweerreactie op tegen CP1 in de tumorbloedvaten (zowel antilichaam gebonden afweer als celluaire afweer). Als de doorbloeding van de tumor wordt aangetast ontstaat er tumor necrose. Het gevolg is dat de tumor (en eventuele metastasen, waarin CP1 ook aanwezig is) in regressie gaan.

Tot nu toe behaalde resultaten

Uit de eerste studies waarbij muizen zijn gevaccineerd met het vaccin is gebleken dat er een goede immuunrespons op gang komt tegen het eiwit, zonder bijwerkingen. Ook hebben er al studies plaatsgevonden, waarbij het vaccin is toegepast bij honden met blaascarcinomen (ook een zeer agressief type tumor). Hieruit bleek dat deze therapie beter werkt dan de tot nu toe bestaande therapieën. De levensduur wordt met gemiddeld een jaar verlengd. Daarbij worden er tot op heden weinig bijwerkingen gevonden.

De tot dusver bekende bijwerkingen zijn met name lokaal op de injectieplaats van de vaccinatie. Na injectie van het vaccin kan er een lokale overgevoeligheidsreactie op de injectieplaats optreden zoals zwelling en roodheid. Daarnaast zal ook een lichte koorts optreden, die het gevolg is van de opgewekte immuunrespons en aantoont dat het vaccin zijn werk doet. Hierdoor is het mogelijk dat de hond zich een aantal dagen minder lekker kan voelen. Deze klachten verdwijnen vanzelf, meestal de volgende dag al maar uiterlijk na een paar dagen. .

Dit type experimentele behandeling willen wij nu testen bij honden met een eveneens agressief tumortype, namelijk het osteosarcoom. Hiervoor vragen wij uw medewerking. Hierbij wordt niet alleen de hond geholpen, maar kunnen wij mogelijk ook bijdragen aan een behandeling die uiteindelijk ook toegepast kan worden bij de mens.

Opzet van het onderzoek

Er worden twee groepen honden met osteosarcomen behandeld met het vaccin. De ene groep ondergaat een pootamputatie en krijgt het vaccin. De andere groep honden wordt pootbesparend behandeld. We gaan ervan uit dat honden die het vaccin krijgen een langer ziektevrij interval hebben. Ook wordt de kwaliteit van leven van de gevaccineerde honden vergeleken met die van de honden behandeld met andere adjuvant therapie. Hiervoor worden de bloedwaarden onderzocht.

Het doel van deze studie is het effect van het vaccin op de tumor en metastasen te beoordelen, de kwaliteit van leven te verbeteren en de overleving te verlengen. Hiervoor worden op gezette tijden CT-scans en röntgenfoto’s van de patiënt gemaakt.

Hoe kunnen we zien dat de behandeling werkt?

Om te zien hoe het lichaam op het vaccin reageert nemen we bloed van de hond af vóór de start van de therapie en op het moment van iedere vaccinatie. In het bloed meten we vervolgens antistoffen tegen CP1, het tumorbloedvat-specifieke eiwit. Zo kunnen wij meten of er een goede immuunreactie optreedt door de vaccinaties. Daarnaast wordt de grootte van de tumor en de uitzaaiingen gevolgd. Ook meten we of het vaccin invloed heeft op belangrijke orgaanfuncties, zoals die van lever en nieren.