Osteosarcomen

Wat is een osteosarcoom?

Osteosarcomen zijn primaire maligne bottumoren welke osteoïd produceren. Het is de meest voorkomende bottumor bij de hond. Op basis van Zweeds onderzoek mogen we aannemen dat 1000 honden per jaar een osteosarcoom ontwikkelen.

Het is een tumor ziekte die vaker voorkomt bij reuen dan bij teefjes. Gesteriliseerde dieren hebben eveneens een grotere kans op het ontwikkelen van een osteosarcoom. Het merendeel van de aangedane honden zijn meer dan 25 kg. Er zijn hondenrassen waarbij de tumor vaker voorkomt (Leonberger, Ierse wofshond, Landseer, Rottweiler, Duitse Dog).

De gemiddelde levensverwachting bij de hond, zonder aanvullende behandelingen, is rond de 70 dagen. Met de huidig gangbare behandelingen blijft de hond ongeveer 1 jaar leven en gaat dan vaak dood aan uitzaaiingen. Er zijn veel gelijkenissen qua groei en gedrag van dit type tumor bij honden en mensen. Dit maakt het opzetten van een onderzoek naar een nieuwe behandeling van dit type tumor zeer relevant voor zowel de mens als de hond.

Genetische profilering

Er lijkt een erfelijke basis te bestaan voor het krijgen van een osteosarcoom. Er zijn inmiddels al 34/35 loci op het DNA geïdentificeerd die betrokken lijken bij het ontstaan van deze bottumor. Tussen verschillende rassen worden er ook verschillende genen verantwoordelijk gehouden voor de bottumor ziekte. Binnen de 15 rassen die het vaakst een osteosarcoom ontwikkelen blijken er 12 rassen te zijn met grote genetische gelijkenis. Genetisch onderzoek zal in de toekomst mogelijk fokkers kunnen adviseren als ze een oudercombinatie kiezen.

Ook is het duidelijk dat er in de tumor genen actief zijn die niet actief zijn in de rest van het lichaam. Per tumor type blijken de genen te verschillen. Het blijkt dus dat bepaalde genen die in bepaalde tumoren actief zijn voorspellende waarde hebben over het gedrag van de tumor, zoals groei, gevoeligheid voor bepaalde medicatie, maar ook de mate van uitzaaien. Het spreekt voor zich dat deze genetische profilering op termijn kan leiden tot meer dier specifieke therapieën en ook adviezen op fokbeleid.

Waar treden osteosarcomen op?

In 80% van de gevallen is de predilectieplaats het appendiculaire skelet waarbij de voorpoten vaker zijn aangedaan.  Het gaat meestal om de distale radius. Hierna volgt de proximale humerus, distale en proximale femur en de distale tibia. Dit zijn veelal de gebieden waar het bot mechanisch zwaarder wordt belast. De tumor is invasief en zal leiden tot botnieuwvormingen en osteolytische laesies, welke waarneembaar zijn op röntgenopnamen. Door het botverval wordt het bot minder stevig en zien we in 15% van de aangeboden gevallen dat er sprake is van een breuk (pathologische fractuur). Overigens treedt een pathologische breuk het vaakst op in het bovenbeen oftewel de femur. Osteosarcomen hebben een zeer hoge kans op metastasering en een zeer korte levensverwachting. Van de honden met een bottumor blijkt 15% al zichtbare uitzaaiingen te hebben.

Gradering osteosarcomen

Er zijn diverse subtypes van OSA, waarbij het indelen zou kunnen leiden tot biologisch verschillend gedrag. Dit is in de veterinaire literatuur zeer controversieel. De meest voorkomende vorm van osteosarcomen bij zowel de hond als de mens is de osteoblastische vorm. Naast indeling op weefseltype, kan je ook kijken naar de gradatie van maligniteit. Indeling vindt plaats op pleiomorfie, mitosen index, tumor matrix en mate van necrose. Het merendeel van de OSA zijn zowel bij hond als de mens “high grade maligne” tumoren.

Behandeling osteosarcomen

De behandeling van osteosarcomen bestaat uit het verwijderen/bestralen van de tumor al dan niet aangevuld met neo adjuvant of adjuvant chemotherapie. Het verwijderen van de tumor kan feitelijk op 3 manieren gebeuren.

Pootamputatie

Een pootamputatie waarbij de aangedane poot wordt geamputeerd. Dit is een ingrijpende operatie en ook een operatie waar veel mensen tegen op zien, zeker omdat het veelal grote honden betreft. Wij adviseren eigenaren te kijken naar het filmpje van Cato. Dit is een Landseer met een osteosarcoom en waarbij haar voorpoot is geamputeerd.

Pootsparende operatie

Soms is amputeren geen optie omdat de hond nog andere orthopedische problemen heeft en dus niet op 3 benen kan functioneren. Dan is er een andere optie en dat is het lokaal verwijderen van de tumor. Een zogeheten pootsparende operatie. Helaas kan dat slechts in een beperkt aantal gevallen. De tumor mag niet te groot zijn en niet te veel zijn ingegroeid in de omgeving van het bot. Daarnaast kan deze techniek alleen toegepast worden bij tumoren van de distale radius. Naast de chirurgische uitdaging is ook het traject na deze operatie een die met veel zorgen omkleed is. Veel van deze honden ontwikkelen complicaties. De meest voorkomende is wel infectie van de ingebrachte botprothese en platen.

Bestraling

De derde manier om de tumor weg te krijgen is bestraling. Het blijkt evenwel dat als we de tumor volledig dood stralen dat ook het omgevende bot ernstig verzwakt raakt en dat er vrijwel altijd een pathologische breuk optreed. Daarom is het protocol tegenwoordig eerst een overbruggende plaat aan te brengen en dan de tumor dood te stralen. Helaas gaat ook deze therapie gepaard met de nodige complicaties, zoals infecties van de implantaten en het uitbreken of falen van de ingebrachte platen.

Als eigenaren niet kiezen voor een van deze behandel opties dan is het raadzaam de hond te behandelen met forse pijnmedicatie en de eigenaar ervan te vergewissen dat euthanasie op niet al te lange termijn raadzaam is.

Pijnmedicatie

Om de pijn te verzachten zijn er diverse medicijnen op de markt die in combinatie ingezet kunnen worden.

Meestal worden pijnstillers van de volgende klasse ingezet de zoghete, Niet Stereoide Anti Inflamatoire medicijnen (NSAID’s). Helaas is dat vaak onvoldoende en moet er worden uitgeweken naar combinaties van NSAID’s en andere stofjes als gabapentine of paracetamol (hoewel dat laatste alleen mag in overleg met een dierenarts daar de dosering zeer strikt is).

Er is recent een middel tegen artrosepijn op de markt gebracht dat werkt tegen Nerve Growth Factor 4 (NGF4). Dit stofje wordt in grote mate aangemaakt in het osteosarcoom en zet het lichaam dan ook aan tot het ontwikkelen van nieuwe zenuwuiteinden. Netto resultaat is dat een osteosarcoom uiterst pijnlijk is. Door nu antistoffen in te spuiten tegen NGF4 worden er minder zenuw uiteinden aangemaakt in de tumor en is de tumor ook minder pijnlijk. Experimenteel onderzoek heeft aangetoond dat  deze medicatie ook werkt bij honden met osteosarcomen. Het inzetten van deze medicatie is helaas wel “off label use” iets wat u als dierenarts en eigenaar goed moet realiseren.

De laatste manier om de pijn van een osteosarcoom te verlagen is het geven van een lage dosis straling. 74% van de “low dose bestraling” behandelde honden met een osteosarcoom ervaren minder pijn. Deze pijnverlichting houd dan ongeveer zo’n 73 dagen aan. Dat is overigens ook de gemiddelde levensverwachting van een hond met een osteosarcoom die verder geen chemotherapie krijgt. Het is goed dat u als eigenaar zich realiseert dat de hond voor deze bestralingen wel telkens even een lichte narcose moet hebben gedurende de bestraling.

Chemotherapie

Het inzetten van chemotherapie levert zowel bij de mens als bij de hond een langere ziektevrije interval op en ook de overlevingstijd neemt toe (gemiddelde levensverwachting gaat omhoog van 70 dagen naar gemiddeld een jaar). Er wordt gebruik gemaakt van diverse protocollen, met doxorubicine, en sic- of carboplatinum. Het lijkt er op dat monotherapie met carboplatinum het meest goed verdragen wordt door de patiënt en minder toxische bijwerkingen heeft dan bij combinatietherapie. Bijwerkingen van deze chemotherapie zijn met name misselijkheid, braken, nierproblemen en verminderde aanmaak van bloedcomponenten. Er is tot op heden geen verschil qua levensverwachting aangetroffen tussen deze monotherapie en de combinatie therapieën. Opvallend is dat hoe hard er ook gewerkt is aan aanpassingen van het therapie pad de gemiddelde levensverwachting niet is toegenomen.

Er wordt nog steeds onderzoek gedaan naar nieuwe innovatieve technieken die de levensverwachting verlengen. Wat opvallend is, is dat infectie, die vaak optreedt bij poot sparende chirurgie, een positieve invloed lijkt te hebben op de lange termijn prognose van de tumor. Dit wordt geweten aan de secundaire up-regulatie van de antitumor immunologie. Deze bevinding samen met onvoldoende resultaat van de conventionele chemotherapie maakt dat de wetenschap zijn pijlen nu richt op immunotherapie, in het figuur hieronder is te zien welke opties er zijn om het immuunsysteem in te zetten bij de bestrijding van het osteosarcoom en zijn metastasen.

Hieronder volgt een samenvatting van therapiepaden bij osteosarcomen waarbij immunotherapie wordt toegepast. Het is duidelijk een veld in ontwikkeling en de eerste resultaten zijn veelbelovend. Het is de verwachting dat deze experimenten gaan leiden tot de omwikkeling van therapeutische toepassingen in de diergeneeskunde.

Monoklonale antilichamen

Monoklonale antilichamen kunnen gebruikt worden om direct, dan wel indirect, de tumorcel aan te vallen wat leidt tot destructie van de cellen.  Vaak zijn de antilichamen specifiek voor een deel van de tumor, een enzym, oncogenen in DNA tumorcellen. Omdat dat dit een ongebruikelijk proces is, wordt er vaak een conjugatie gemaakt van monoklonale antilichamen met enzymen of cytotoxische medicijnen. Er zijn nog geen actuele studies gedaan naar osteosarcomen die met dergelijken monoclonale antilichamen zijn behandeld. In de komende jaren verwachten we hier de resultaten van te gaan zien.

Donor specifieke T cellen

Het inspuiten van geactiveerde donor specifieke T cellen heeft tot op heden niet geleid tot een langer ziekte vrij interval. Het vaccineren gebeurt met monoclonaal aangepaste bacteriën zoals het listeria monocytogenes vaccin. De bacteriën zijn gemodificeerd en produceren de Her2 receptor. Deze receptor zit ook in osteosarcomen. Door de vaccinatie worden antilichamen gemaakt tegen de HER2 receptor en daardoor wordt het osteosacroom aangevallen door deze antilichamen.  Deze vaccinatie heeft heel duidelijk effect. Het ziektevrije interval neemt toe tot 959 dagen tegen de 257 dagen van de honden die chemotherapie ontvingen. Van dit vaccin zijn bij mensen wel bijwerkingen beschreven bij de hond zijn deze mild. Dit lijkt dus een therapie met toekomst.

Virus vaccins

Naast het vaccineren met bacteriën, die genetisch zijn gemanipuleerd en die een immunreactie opwekken specifiek tegen de tumor, wordt er ook geëxperimenteerd met virus vaccins. Ook deze virussen zijn genetisch gemanipuleerd en na infectie van tumorcellen gaan deze tumorcellen eiwitten produceren die tumor dood tot gevolg kunnen hebben. Een voorbeeld hiervan is het adenovirus wat na infectie FAS  expressie veroorzaakt en Fas veroorzaak cel apoptosis en dus celdood. De gemiddelde overlevingstijd van honden die deze therapie kregen nam met factor 3 toe. Ook dit lijkt dus een veel belovende techniek.

Hoewel er ook potentiele nadelen kleven aan het infecteren van dieren met genetisch gemanipuleerde virussen. Immers hoe weet het virus alleen de tumor te vinden? Wat maakt dat het virus alleen de tumor aanvalt en niet ook gezond weefsel van de patiënt?  En bovenal kunnen er varianten van deze virussen dan in een later stadium ook gezond weefsel of gezonde individuen infecteren?

Prognostische factoren bij osteosarcomen

Het blijkt dat honden die bij het moment van diagnose al uitzaaiingen hebben een slechtere prognose hebben dan dieren die dat nog niet hebben. Ook de locatie van de tumor heeft invloed op de prognose van de hond. Tumoren in de bovenarm hebben een slechtere prognose dan elders in het lichaam. Daarnaast is het een feit dat het lichaamsgewicht van de patiënt ook een nadelige invloed heeft op de prognose. Dus hoe zwaarder de hond des te kleiner is de overlevingskans van de hond.

Een verhoogd ALP levert ook een minder goede prognose op. Verder heeft ment ontdekt dat er diverse “markers” zijn die ook een prognostische waarde hebben.  P53 is er één van, als deze marker veel voorkomt is de prognose van de patiënt ook minder.  Ook de up of down regulatie van diverse micro RNA’s heeft invloed op de prognose. Net als de up regulatie van Ezrin.  Als dit hoger is dan zijn de gemiddelde overlevingstijden ook minder gunstig.

Het is de verwachting dat middels onderzoek van ingezonden weefsel en het aantreffen van deze markers we eigenaren beter kunnen gaan voorlichten over de kansen van hun dier.